Los terrenos del aeropuerto se conocían como St. Johns por su antiguo propietario. El aeropuerto fue creado por la Commonwealth en 1921 como Aeródromo de Essendon.​ Anteriormente había sido utilizado por el Aero Club Australiano con base en Punta Cook. El Aero Club permaneció en Essendon hasta finales de 1940, cuando se trasladó al aeropuerto de Moorabbin. Originalmente con pistas de hierba, los primeros viajeros llegaron en diciembre de 1921. En los años veinte del siglo XX llegaron los vuelos de aviación pionera de Charles Kingsford Smith que aterrizó el aeropuerto en varias ocasiones. En agosto de 1926 llegó el pionero de la aviación Alan Cobham aterrizando en el hidroavión de Havilland DH.50, tras un viaje desde Inglaterra hasta Australia. El aeropuerto se amplió durante la década de 1930. Finalmente, la hierba se cambió por conglomerado asfáltico en 1946. Durante los años 60 del siglo XX pasaron por las pistas de Essendon gran número de aviones como el Lockheed L-188 Electra; Vickers Viscount ; Fokker F27 amistad ; Douglas DC-3; DC-4 y DC-6; de Havilland Comet y desde 1964 se introdujeron Boeing 727 y Douglas DC-9. Essendon llegó a ser el primer aeropuerto internacional de Melbourne en febrero de 1950 y segundo de Australia. Fue renombrado Aeropuerto de Melbourne,​ y el primer vuelo comercial internacional llegó de Nueva Zelanda un año más tarde. En la década de 1950 el aeropuerto de Essendon era ya demasiado pequeño para los aviones a reacción más grandes, como el…